1、脑重大疾病分子机制、药物的新靶点发现及评估确证

　　药物新靶标的发现和确证是源头创新药物研究的基础，建立靶标和分子标志物发现、功能确证的关键技术平台和模块，为快速、高效地发现新型药物提供重要手段。利用这一平台，实验室将聚焦于神经精神系统重大疾病领域，在深入机制研究的基础上，发现和评估确证相关靶点。

　　A.  完善蛋白质泛素化高通量鉴定技术，发现疾病状态及药物作用下新的泛素化位点和泛素化蛋白，寻找新的潜在药物靶点。由于泛素化是一种基本生命现象，其非正常变化与许多疾病的发生发展和治疗密切相关，从泛素化角度寻找药物作用新靶点具有巨大潜力。我们将利用本实验室建立的蛋白泛素化位点高通量鉴定技术对神经精神疾病中泛素化蛋白变化规律进行系统研究，并通过与相关治疗药物作用下的变化进行定量分析，结合基因和RNA测序数据，寻找新的潜在靶点。

　　B. 自噬在调节细胞发育、生长和凋亡中起着非常重要作用，团队人员在这一领域在国内有较强优势。进一步建立和完善自噬通道的机制研究和相关药物靶点评价和确证。

2、靶向重大脑疾病新药发现

　　A. 在我室现有药物设计技术平台的基础上，以类药性分析技术和成药性预测、ADME/T性质预警技术为指导，整合分子模拟与计算机辅助药物设计、活性先导化合物设计技术与优化、结构与功能研究手段建立完整高效的成药性指导下的药物设计平台。

　　B. 以现有活性化合物发现合成技术为基础，整合和完善化合物结构确定、结构优化、高效合成技术，并通过与药效评估、早期成药性评估平台的合作，建立高效快速的先导化合物发现平台。

　　C. 在现有基础上，进一步完善针对GPCR、神经递质稳定剂为靶向的分子和细胞水平的筛选模型。目前我们已拥有了国内最全的以磷脂酶(PDE)为靶向的分子模型系统，我们将进一步建成全系列PDEs亚型的筛选模块。

　　D.  在现有体内药效学动物模型的基础上，进一步完善整体动物药效功能评价单元平台，建立模块化的功能评价方案，模块可按照需要或单独应用或组合集成。在现有十个基因模式动物基础上，增加十个以上条件敲除或转基因模型，包括光敏感技术模式动物，结合行为学技术平台，为创新药物研究提供药效评估技术保障。

　　E.  正电子发射断层扫描术即PET是中枢神经系统疾病早期诊断和指导治疗最先进技术，实验室与有关企业合作，在PET分子显像试剂设计和合成上已取得较好结果。针对特异性分子标计物，设计和发展一系列有较好特异性的化合物，并标记以半衰期短的核素如18F,11C，用于重大神经精神疾病的药物研究及早期诊断。

3、脑重大疾病诊疗新技术的开发

　　A.  建立多种重大疾病的数据库，以针对重大神经精神性疾病为方向的早期发现和干预研究体系，寻找早期生物学标志物，开发基因和分子诊断技术，为神经和精神性疾病提供早期诊断或预警；研究疾病治疗的新靶点和新方法，提高神经精神性疾病的疗效；探索神经精神性疾病治疗中手术、药物、心理和家庭社会服务的综合体系。

　　B. 基因检测在神经精神系统疾病中的早期诊断和治疗

　　在神经精神系统疾患的诊疗方面，迄今为止有若干影响脑发育、导致进行性脑变性的缺损基因已被定位或鉴定，但数量不过是组成人类基因组中的百分之几。运用基因定位技术，可能追踪到DNA的某种标志，利用它可在症状出现前发现遗传性疾病。研究和发现基因在脑疾病诊疗中的作用，将能预测大部分遗传疾病或确定缺损基因，产前诊断和遗传筛选程序将大大降低某些疾病的发病率。缺损基因的鉴定可加快病症机制的探索，设计疗法防止或阻遏病理性变化。

　　帕金森病、痴呆等疾病早期的临床症状不明显，目前的研究主要集中于寻找疾病早期的生物学标记，并期望能据此进行疾病的早期预防工作。虽然现在可利用功能性影像学手段在体观测黑质纹状体DA递质通路的损伤，但检测的复杂性和昂贵的价格限制其作为大规模筛选方法的可能性。这些研究结果说明寻找可靠有效的生物学标记用于疾病早期诊断和提示疾病进程指日可待。此外，我们开发多种治疗痴呆、帕金森病的新型药物，将在动物模型上进行评估，并争取临床试验。①进一步确定帕金森病致病基因，病理及生化改变，以助于疾病的临床早期诊断；②深入研究现已确定的10余种帕金森病相关基因，以助于从有家族史家族成员中筛选症状前期的帕金森病患者；③确定帕金森病相关的基因表达图谱，血液和脑脊液中蛋白和多肽图谱，同时使用敏感的分子影像学方法进行疾病诊断。本研究旨在开发帕金森病早期诊断的生物标记和创新药物，达到早期预防和根本性治疗目的。

　　C. 全血快速高特异性SNP检测技术和试剂盒及高通量全血荧光基因检测技术和试剂盒开发。

　　D. 无创性成像技术在神经精神疾病诊断中的应用

　　无创性成像技术在神经科学的应用和发展，如正电子发射断层扫描(PET)和功能性核磁共振(fNMR)，揭示了高级神经活动的脑内通路和定位，为脑重大疾病的诊疗提供了新的策略。PET是通过监测发射正电子的分子在脑内的分布，来了解脑内功能活动。这些发射正电子的分子是由人为导入，根据需要可以观察血流、也可以观察脑内神经递质等分子。功能性核磁共振(fNMR)主要检测有氧对无氧血红蛋白的比例，从而观察脑内局部区域血流量，而脑血流量能显示脑局部区域活动情况。它的用处与PET部分重叠，但它无需使用人工的同位素，这样更安全，虽然它能检测的分子也受限制。这些无创性成像技术都能用于脑疾病的早期诊断，为科学家和临床医生提供强有力的手段。脑成像技术时间、空间分辨水平的提高，多电极同时记录不同脑区神经元的技术与电脑高度分析能力的结合，将使脑高级功能研究有一个新的突破。