我重点实验室主任镇学初教授经过多年研究，发现别构调节Sigma-1受体是治疗精神分裂症的神经药理学作用靶点。近日，相关研究结果以“Allosteric Modulation of the Sigma-1 Receptor Elicits Antipsychotic-like Effects”为题在Schizophrenia Bulletin发表。Schizophrenia Bulletin 为医学领域Top级期刊，作为专业的精神病学期刊旨在报道精神分裂症领域的原创性研究成果。
Sigma-1受体既具受体活性又有分子伴侣功能，其生物学功能因此较为复杂。以Sigma-1受体为靶向的抗精神疾病研究虽较为活跃，但传统的正位激动剂因其严重的副作用而受到限制。而Sigma-1受体的别构调节剂，由于其作用上具有时间和空间选择性因而较之传统的正位配体在安全性和选择上有较大优势。因此研究Sigma-1受体及其别构调节抗精神疾病的治疗一直面临着特异性差和选择性低的双重挑战。
SOMCL-668是国际上首个高选择性且具有自我知识产权的sigma-1受体别构调节剂。镇学初教授课题组经过多年研究发现，SOMCL-668不仅能够有效地改善急性PCP（苯环己哌啶）模拟的精神分裂症阳性行为如高自发活动及前脉冲抑制等症状，而且对慢性PCP诱导的精神分裂症的阴性症状如社交障碍和认知缺陷也具有显著的改善效果。此外通过运用全细胞膜片钳技术研究发现，SOMCL-668对脑片孵育Sigma-1受体激动剂 PRE084提高神经元的放电频率具有协同增强作用；为揭示SOMCL-668改善精神疾病的机制提供了神经电生理学的支持。此外课题组通过与多种分子生物学研究方法相结合，发现Sigma-1受体下游的AKT–CREB–BDNF信号通路介导了SOMCL-668 对慢性PCP诱导的精神分裂症的改善。
图例：别构调节Sigma-1受体及其下游AKT–CREB–BDNF信号通路改善精神分裂症。
这一研究表明，Sigma-1受体及其别构调节在抗精神疾病中具有重要作用。即SOMCL-668 通过激活或正向协同增强sigma-1受体及其下游的AKT–CREB–BDNF通路实现对PCP诱导的精神分裂症模型小鼠的治疗。该研究对sigma-1受体别构调节抗精神分裂症作用及机理进行系统研究，为基于sigma-1受体别构调节的抗精神疾病药物发现提供新靶点、新策略。
