毒品成瘾不仅对人类的生命健康造成了不可挽回的损伤，同时也严重威胁着社会安全和经济的持续发展。甲基苯丙胺（俗称“冰毒”）是一种具有较强成瘾性的合成类新型毒品，持续使用会导致严重的躯体依赖和心理依赖现象。然而，甲基苯丙胺成瘾的具体机制目前仍不完全清楚，临床上也缺乏有效的治疗药物和明确的治疗方案。
近日，我重点实验室主任镇学初教授在Acta Pharmacologica Sinca 上发表题为“Dysregulation of iron homeostasis and methamphetamine reward behaviors in Clk1-deficient mice”的研究论文，揭示了缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）介导的铁代谢在甲基苯丙胺成瘾中的机制。APS同时为该工作发表了Reseach Highlight 的述评( Hample B & Xi ZX. Mitochondrial Clk1-iron-DAT regulation pathway: a possible new therapeutic target for methamphetamine use disorder. Acta. Pharmacologica. Sin. 2021)。
研究选择Clk1（线粒体羟化酶COQ7）转基因鼠作为研究对象，之前该课题组发现抑制Clk1可以导致脑组织HIF-1α表达增强。作者发现，相较于野生型小鼠，Clk1+/-部分敲除小鼠显著抑制了甲基苯丙胺诱导的条件位置偏爱形成(图a)。进一步的研究发现Clk1基因缺失的小鼠海马和纹状体中多巴胺转运体（DAT）表达增加，铁含量减少；PC12细胞中敲除Clk1也证实了体内观察结果。
在机制探究上，作者发现Clk1缺失引起的线粒体功能改变导致HIF-1α和DAT表达升高。作者在PC12细胞上使用Deferoxamine (DFO) 模拟Clk1缺失诱导的HIF-1α上调，发现DAT也出现上调（图b）；并且，在PC12细胞上使用HIF-1α的抑制剂YC-1能够逆转Clk1缺失所引起的DAT上调（图c）。进一步地，作者发现HIF-1α通过抑制铁调素（Hepcidin）的转录增强铁泵蛋白Ferroportin1（FPN1）的表达，从而降低参与奖赏环路的脑区细胞内的铁含量。最后, 作者发现Clk1基因缺失导致HIF-1α/FPN1/hepcidin轴介导的铁稳态失调，进而抑制了蛋白激酶C（PKC）介导的DAT泛素化和溶酶体降解进程，导致的细胞膜上DAT表达上调，从而减少突触间隙多巴胺的浓度，改善甲基苯丙胺成瘾行为（图d）。
综上，该研究提供了HIF-1α介导的铁稳态参与冰毒诱导的奖励行为的直接实验证据和相关机制，提示调控体内HIF-1α水平以及铁代谢有可能成为治疗冰毒成瘾的新策略。
