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张士磊教授课题组和华东理工大学药学院合作在Nature Catalysis 发表共同通讯作者论文

发布时间:2019-11-14 浏览人数:191

      近日,我院张士磊课题组和华东理工大学药学院王卫/陈晓蓓课题组合作在Nature旗下子刊《Nature Catalysis》上发表了一种把各种含有醛基的化合物直接转化为氘代醛分子的方法 (Practical Synthesis of C-1 Deuterated Aldehydes Enabled by NHC Catalysis,Nature Catal. 2019, 2, DOI:10.1038/s41929-019-0370-z)张士磊教授为该文的通讯作者。

      氘代化合物在多种科学领域中都有着广泛的用途,尤其是近年来,氘代药物的研发日益受到人们的重视,氘代后的药物分子比原药有着诸多优势,比如代谢稳定性增强,药物在体内的半衰期延长从而减少药物的使用量,还能够减少毒性代谢物的产生,或者增加活性代谢物的含量等。2017年,氘代丁苯那嗪被FDA批准上市,证明了氘代修饰对于药物研发的重要意义。

醛基是最重要的化学官能团之一,易于转化成其它各种有用的化学结构,对应的氘代醛是合成各种氘代结构的合成砌块。但是氘代醛的制备并不容易,早期的合成方法主要是使用氘代还原剂LiAlD4对酯基进行还原然后再氧化得到的,这个试剂非常昂贵而且官能团兼容性差,Sigma-Aldrich的氘代苯甲醛售价高达570$/g。研发新颖实用的氘代醛合成方法具有重要的价值。


      张士磊课题组和华东理工大学药学院王卫/陈晓蓓课题组合作,几年来致力于通过平衡交换的方法把醛基氢和氘水进行交换,直接得到氘代醛。经过大量的实验,终于在百余种NHC(氮杂环卡宾)中筛选出几种优秀的催化剂,既能实现各种醛基的高氘代率(>95%),又不会使收率显著降低。最终确定的反应条件非常温和,对各种醛基(芳醛、烯醛、脂肪醛)的氘代都有效,但是又不会影响其它官能团,所以底物取代基的兼容性很高,甚至复杂的天然分子比如3-甲酰利福霉素、麦迪霉素和糖类(半缩醛)都可以被选择性氘代,这是其它任何方法很难做到的。

      氘代反应可以在空气中进行,使用的NHC催化剂只需要从便宜的工业原料经2-3步反应大量制备,氘源是氘代物中最便宜的氘水。如果一次氘代不能满足需求,还可以进行二次氘代,直至氘代率>99%。反应在放大至30 mmol级别时无任何氘代率和收率的降低,这些优点使得本方法成为制备氘代醛的实用性选择。以氘代苯甲醛为例,制备周期1-2天,制备成本只需要13$/g,远远低于Sigma-Aldrich的售价,为氘代分子的制备提供了一种很好的工具。

      相关链接:https://www.nature.com/articles/s41929-019-0370-z